任雷鸣 

      对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现对临床有用的原型药物。长期以来，我国药理学工作者通过多种途径，开展中草药有效成分的创新性研究，为摆脱我国中药研究以仿制为主的被动局面积累了宝贵的经验。 
      一、从天然产物活性成分研究中寻找原创性新药 
      几十年来，我国先后研制出70余种新药广泛应用于临床，其中举世公认的具有划时代意义的药物是麻黄素和青蒿素。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当属紫杉醇，该药1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物获得良好疗效。目前用于临床药物的半数来自于天然产物或其衍生物。如对于吗啡的深入研究，开发出了具有异喹啉类生物碱结构的镇痛药，导致了镇痛药杜冷丁的发现。 
       二、充分利用现代制药技术对新药进行二次开发 
对过去研究中取得的一些不太成熟的成果进行系统的整理、分析和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。将分离出的有效组分作为研究对象，进一步将其分为亚组分甚至得到各单体化合物，分别开展各化合物的药理学、毒理学、药物代谢动力学研究以及临床试验研究，最终开发出具有知识产权的新型药物。 
       三、钻研经典中医药理论发掘古方和验方 
      古方、验方通常是千百年来临床经验的总结和祖国医学家智慧的结晶。许多方剂的临床疗效确切，是我国的医药学宝库，也是近代新药研究的重要基础。一是优选中药传统古方和经典方。运用现代的化学、药理方法将这些处方进行拆方研究，结合以往临床使用的经验，确定其功能主治；改进给药剂型，完善质量标准，可研制出安全、有效、质量可控的“古为今用”的新药。二是名老中医经验方。很多名老中医长年从事临床治疗工作，对某一种病或某几种病的治疗有特长、并积累了很多成功的经验。少数人还具备自己独特的见解，久而久之形成了一定的学术流派。这类处方的特点是临床基础较好，开发风险小，成功几率高。但是，有一些名老中医的经验方来源于临床实践，有时难以用中医理论阐述清楚，这就需借助药效学实验结果和临床疗效结果确定研究思路。三是医院制剂。医院制剂一般是针对临床上的常见病、多发病或疑难病症，由中医名医或集体拟定的处方，处方在长期的临床应用过程中反复修改。这类处方往往选题非常明确，有着较好的临床实践基础。四是民族药方。我国药用植物资源丰富，又具有独特的用药经验，经过多方面的深入调查，确定藏药植物品种有2600余种，动物药与矿物药有400余种。内蒙古区域内的蒙药材超过600种。这些民族药也是我们新药研究重要方向之一。五是为开发新药专门拟定的处方。这类处方一般是针对市场需求或针对中成药在治疗某些疾病方面的空白或薄弱环节，由名老中医或有经验的临床科研人员，根据中医药理论和实践经验，确定其功能主治和适用症选定的处方，一般是由有经验临床医生在中医药理论指导下完成的，且有一定的临床实践基础，但缺乏第一手的临床资料，安全性与有效性尚待考虑。 
     四、通过中药复方的有效部位研究提高中药新药研制水平 
     中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则；是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色。 
从化学的角度对有效中药复方进行研究和探讨。复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且也与辅助成分有关。因此，越来越多的科研人员开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法将化学数据阵与药效学数据阵进行整合分析，确定可用于复方质量控制的标准模式，并对未知样本进行识别。亦可采用直接实验方法对中药复方全方进行筛选和优化，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效学实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。 
     确定复方有效部位，探讨有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药。 
     五、现代生物技术的应用与中药新药研制 
     中医药学是我国在自然科学领域最有特色的学科之一，中药现代化就是将传统中医药的优势和特色与现代科学技术相结合，把中药推向国际化。生物技术作为一种综合了生命科学与多种现代科学理论与研究手段的高技术，在21世纪将对生命科学的各个领域产生十分深远的影响。在中药新药的研究领域中，以下几个方面值得重视。 
     （一）生物技术在高质量中药天然药物原料的研究生产及中药材资源可持续利用中的应用：生产具有国际竞争力的现代中药，其前提是有高质量的中药原料。现代中药必须严格保证所用的药材原料无污染，农药残留和重金属含量在十分安全的范围内，药效物质基础的含量稳定、可靠并有严格的质量标准。我国中药资源达1.2万余种，这些中药材中部分涉及到珍稀濒危物种，因此对珍稀濒危中药材的挽救、保护与合理利用迫在眉睫。迁移珍稀濒危动、植物至饲养地和植物园是保存物种的重要方法，建立相应的基因库用于保存动植物的基因，考察物种的变异具有重要意义。 
     （二）细胞工程技术为中药人工资源的开发提供了有效途径。作为中药和天然药物发挥药效活性的物质基础，天然活性成分往往含量很低，而天然野生资源随着药物的开发利用储存量不断下降，其原料来源能否满足批量化生产的需求，是所有天然创新药物开发所面临的重大难题，也是高水平中药能否广泛应用并走向世界的瓶颈。因此，针对特定有效成分或组分生产的中药人工资源开发生产技术引起了研究者的极大关注。为合理利用其资源，可利用生物技术的方法和手段进行一些珍稀濒危品种的快速繁殖，研究其在自然或人工控制条件下个体更新的速率及规律等，如石斛试管苗的快速繁殖。发酵工程利用生物细胞在人工条件下的快速增殖与次生代谢产物的产生，为人工资源的生产提供了技术平台。 
     （三）酶工程是中药活性成分生产追求的最佳技术手段之一。就疗效确切的单一天然活性成分而言，能够通过工业化生产获得天然结构复杂的单一产物是人们追求的目标，但天然化合物结构复杂，常有多个不对称碳原子，合成难度较大或合成条件苛刻；而酶工程为这类成分的获得提供了新的途径。 
     （四）生物技术为提高中药品质评价提供了新的实验方法。中药材的质量控制主要包括两个方面的内容，一是品种的控制，主要是解决真伪的问题。二是中药材的有效物质是次生代谢产物，其积累主要与其合成关键酶的表达及表达量等有关。因此建立合理中药材的生产和质量评价体系将对中药现代化尤为重要。利用基因鉴别方法对了解和分析药用动（植）物的遗传特性、基因与药材产地、化合物积累的相关性等均具有重要意义。基因分子标记技术在中药品质评价中的应用，使中药材鉴定的方法从传统的形态表征分析推进到对生物遗传物质的分析。 
      （五）生物技术为中药和天然药物新药研究与开发提供了新的工具和途径。中药新药的研发是中药现代化和国际化的关键，要研制符合国际标准规范的现代中药，应用现代先进的科学技术势在必行。如采用生物芯片为中药新药分子水平的机制研究提供依据；生物转化及生物组合化学为以天然活性成分为先导化合物发现新药提供了新的思路与方法；生物技术为天然微量活性成分的生产提供了新的技术平台；以及生物技术实现天然结构复杂活性化合物的结构修饰。 
      六、质量标准的科学化是研制优质中药新药的保障 
      中药制剂的化学成分复杂，有效成分难以确定，仅单方制剂亦为一多种成分的混合物，且中药制剂是严格按中医理论和用药原则组方，十分强调整体效应及各成分之间的协同作用，因此要求更严格和更先进的分离分析手段进行鉴别和含量测定。近年来，随着科学技术的发展，现代仪器分析技术在中药质量分析中大量应用，为保证药品质量，发挥了作用。现就色谱技术在中药质量控制中的应用归纳如下： 
      （一）毛细管电泳法(CE)。毛细管电泳法是近年发展起来的新技术，其原理是以高压电场为驱动力，以毛细管为分离通道，依据样品中各组分之间电泳淌度或分配行为的差异而实现分离的液相分离技术。像采用毛细管区带电泳(CZE)分离黄连中的小檗碱、巴马汀和药根碱等；采用胶束电动毛细管电泳(MECC)分离测定大黄、芦荟中的大黄素、大黄酸以及银杏叶提取物中的芦丁等黄酮成分；采用毛细管等速电泳(CITP)分离乌梅中柠檬酸和苹果酸。由于毛细管电泳样品用量少，柱效高，使中药分析前处理简化并有利多组分分析，毛细管电泳法对中药分析有更广泛的应用前景。 
      （二）超临界流体萃取-超临界流体色谱法(SFE-SFC)。处于临界温度和临界压力以上状态的物质称为超临界流体，将其作为萃取剂称SFE，将其作流动相称为SFC，SFE-SFC是一种兼有提取、浓缩、分离和检测功能的二级分离分析方法。SFE具有省时、省力、取样量少、萃取率高、选择性可调等优点，特别适用于中药的预处理。SFC兼具有HPLC和GC的优点，能分离分析难挥发、遇热不稳定、HPLC难检测的物质。像用SFC测定三七及云南白药中的人参二醇、三醇的含量，中药材马蓝、菘蓝和蓼蓝中靛玉红的含量。 
      （三）高效液相色谱法(HPLC)。目前中药分析研究报道中高效液相色谱法最为常用，许多文献报道了HPLC法分离测定中药中生物碱类、苷类、黄酮类、有机酸类、酚类、内酯类等成分。如采用高效液相一二极管阵列检测器分离检测银杏等叶中黄酮成分；用高效液相-蒸发激光散射检测器测定银杏叶提取物中内酯的含量；茵陈蒿汤的HPLC三维图分析；以及银杏叶制剂中黄酮含量、清胃片中黄芩苷含量、红豆杉中紫杉醇含量测定均获得满意结果，并具有良好的重现性和可操作性，其中不少收载于质量标准中。 
      （四）气相色谱法(GC)。气相色谱法多用于中药中挥发性成分如蒎烯、龙脑、芳樟醇、柠檬烯的测定，也有经衍生化反应后用于分析中药的其他成分如生物碱类、脂肪类、内酯类、酚类、糖类、动物类药物等。例如，名贵药材麝香及其制剂的质量控制；鱼油、薏苡仁油等脂肪酸的分析；广藿香中百秋李醇的含量测定等。随着毛细管气相色谱的发展及气一质联用(GC-MS或GC-MSD)、气一红联用(GC-FTIR)技术的应用，不仅拓宽了气相色谱技术的应用范围，另一方面通过图谱得到更多的重要信息。 
      （五）薄层扫描法(TLCS)：薄层色谱法由于操作简便、色谱结果直观，并具有分离鉴定双重功能，已成为中药分析的常用手段。对于采用HPLC、GC稍难分析的、无挥发性、无紫外吸收的成分，TLCS能将其定性和定量。如抗脑衰胶囊及何首乌中大黄素的含量测定、参芪胶囊中三七皂甙R1的含量测定、银杏叶制剂中萜类内酯的含量测定等。但TLCS目前还存在某些缺陷值得深入研究。 
       此外，中药生产的现代化工艺研究也取得了长足的进步，如微波萃取、超临界萃取、多级逆流萃取、超声波萃取；分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术、模分离技术、超速离心技术；以及干燥技术中的喷雾干燥、冷冻干燥等。总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中、西医学和中、西药学结合，多学科的渗透与协作，推行国际标准，走中药新药真正的创新之路。 
  
      

     作者简介：任雷鸣，男，1956年6月出生，现任河北医科大学副校级干部、药理学教授、博士生导师、药学院药理学研究室主任。被聘为国家药 
品审评中心专家、国家留学基金委评审专家《ActaPharmacol Sin》编委、《药学学报》编委、《中国药理学与毒理学杂志》编委、《医药导报》编委、国家教育部及卫生部规划教材《药理学》（临床医学本科）编委及《药理学》（药学 本科）编委、河北省药理学会副理事长。获河北省省级有突出贡献中青年专家和省级中青年骨干教师称号。 
      主要从事自主神经药理学、心血管药理学、中药药理学和新药安全性评价研究工作，曾师从国际著名科学家、嘌呤能信号理论创始人Geoffrey Burnstock教授。迄今发表科研论文130篇，其中在SCI收录期刊如J Pharmacol Exp Ther，Br J Pharmacol，Eur J Pharmacol，J Cardiovasc Pharmacol，J Auton Pharmacol，Neuropharmacol，Jpn J Pharmacol和Acta Pharmacol Sin等杂志全文刊载论文48篇。